Иммунотерапия — метод лечения онкологических заболеваний, который использует ресурсы иммунной системы для уничтожения раковых клеток.
До относительно недавнего времени рак молочной железы считался «иммунологически безмолвным». В настоящее время проведено немало исследований, которые показали, что некоторые виды иммунотерапии могут повысить эффективность лечения рака молочной железы, они имеют некоторые преимущества по сравнению с классической химиотерапией.
На данный момент иммунотерапия рака молочной железы — одно из наиболее активно развивающихся направлений в онкологии. Существует острая потребность в новых эффективных методах лечения, так как рак груди по-прежнему остается актуальной проблемой:
- Это один из наиболее часто диагностируемых у женщин типов рака. Он составляет 12% от всех онкологических заболеваний.
- Рак молочной железы находится на втором месте среди причин женской смертности от злокачественных опухолей.
- В 2012 году насчитывалось 1,7 миллиона новых диагнозов и полмиллиона смертей.
- Несмотря на то, что смертность от рака груди снижается, заболеваемость продолжает расти.
Виды иммунотерапии при раке груди
Выделяют две большие группы иммунотерапии при онкологических заболеваниях:
- Активная иммунотерапия задействует собственные ресурсы иммунной системы. Ученые пытаются найти антигены раковых клеток, которые могли бы стать мишенью для иммунной атаки, затем разрабатывают методы, которые помогли бы «натравить» иммунитет на эти вещества. К этой группе можно отнести противораковые вакцины, T-клеточную терапию.
- Пассивная иммунотерапия предусматривает введение в организм факторов иммунной защиты, которые помогают уничтожать раковые клетки. К пассивным методам иммунотерапии можно отнести лечение цитокинами, ингибиторами контрольных точек.
Существуют разные виды иммунотерапии при онкологических заболеваниях:
- противораковые вакцины;
- иммуномодуляторы;
- ингибиторы контрольных точек;
- онколитические вирусы;
- T-клеточная терапия;
- адъювантная иммунотерапия;
- моноклональные антитела;
- цитокины.
Но далеко не все это реально применяется в клинической практике при раке молочной железы. Многие методы пока проходят клинические испытания.
Виды препаратов
Злокачественные опухоли молочной железы могут обладать разными молекулярно-генетическими свойствами, и это определяет их восприимчивость к тем или иным методам лечения. На поверхности некоторых клеток увеличено количество белка-рецептора HER2. Его активация заставляет раковые клетки размножаться. Рак груди является HER2-позитивным примерно у каждой пятой пациентки.
В настоящее время американским Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрены для клинического применения три иммунопрепарата (их же относят к таргетным препаратам) из группы моноклональных антител: трастузумаб (герцептин), пертузумаб (перьета), трастузумаб эмтанзин (кадсила). Другие виды иммунотерапии пока проходят клинические испытания.
В каких случаях применяется иммунотерапия при раке молочной железы?
Моноклональные антитела применяют в случаях, когда рак является HER2-позитивным. Проверить это можно с помощью молекулярно-генетического анализа опухолевой ткани.
Иммунотерапия имеет некоторые преимущества перед химиотерапией:
- Она действует более прицельно, не повреждает здоровые клетки, и поэтому вызывает меньше побочных эффектов.
- Благодаря тому, что иммунопрепараты более безопасны, их можно вводить в течение длительного времени, применять в комбинациях с другими препаратами, не боясь усиления токсичности.
- Иммунная система может использовать в качестве мишеней разные антигены злокачественных опухолей, поэтому во время лечения у пациентов реже развивается резистентность.
Побочные эффекты
Моноклональные антитела при раке груди могут вызывать некоторые побочные эффекты. В большинстве случаев они мягкие, но иногда могут быть серьезными.
У некоторых женщин развивается застойная сердечная недостаточность. В большинстве случаев (но не всегда) она сохраняется в течение короткого времени и проходит после завершения лечения.
Риски усиливаются, если ингибиторы контрольных точек применяют вместе с химиопрепаратами, особенно с доксорубицином и эпирубицином.
Нарушения со стороны сердца проявляются в виде одышки, отеков на ногах, постоянной сильной усталости.
Пертузумаб может вызывать диарею.
Во время беременности моноклональные антитела опасны для плода, способны привести к его гибели. Поэтому, если есть вероятность, что пациентка беременна, врач не станет назначать данный вид иммунотерапии.
Получить заочную консультацию врача
Иммунопрепараты, которые проходят клинические испытания для лечения рака молочной железы
Моноклональные антитела. В настоящее время проводятся клинические испытания еще одного препарата, нацеленного на белок HER2 — маркетуксимаба, а также препаратов, которые смогут атаковать и блокировать другие «мишени»:
- Блокаторы VEGF (вещества, которое выделяют раковые клетки, чтобы стимулировать рост новых сосудов): бевацизумаб (авастин), рамицирумаб (цирамза).
- Блокаторы Wnt (молекулярного сигнального пути, который способствует росту опухоли): вантиктумаб (OMP-18R5).
- Блокаторы HER3 (белка, который помогает опухолевым клеткам приобрести устойчивость к лечению): препарат LJM716.
- Блокаторы клеточных белков, которые помогают опухолям метастазировать: препараты CDX-011 и IMMU-132.
Противораковые вакцины действуют по аналогии с вакцинами против инфекций. Они «обучают» иммунную систему атаковать те или иные антигены раковых клеток. В настоящее время проходят клинические испытания нескольких разных вакцин.
Ингибиторы контрольных точек. Иммунная система использует сложные молекулярные механизмы, чтобы сдерживать себя от атаки на здоровые клетки. Этими механизмами могут воспользоваться для «маскировки» раковые клетки. Существуют препараты, которые блокируют контрольные точки — вещества, сдерживающие иммунитет.
T-клеточная терапия. Суть метода состоит в том, что у пациента берут T-лимфоциты и в лабораторных условиях «обучают» их распознавать раковые клетки, обрабатывая некоторыми веществами или при помощи генной инженерии. Затем иммунные клетки возвращают в организм пациента, и они начинают атаковать опухоль. Сейчас проходят испытания разных методов T-клеточной терапии.
Онколитический вирус. Представляет собой генетически модифицированный вирус, который атакует и разрушает раковые клетки.
Адъюванты. Представляют собой химические вещества (чаще всего лиганды), которые связываются с рецепторами на поверхности клеток и усиливают или ослабляют иммунный ответ. Могут применяться отдельно или в сочетании с другими иммунопрепаратами.
Цитокины. Это небольшие информационные молекулы, которые могут стимулировать иммунную систему. В настоящее время при раке молочной железы проходят клинические испытания два препарата из этой группы: интерлейкин-2 и интерлейкин-7.
Стоимость иммунотерапии в Европейской клинике
Стоимость курса иммунотерапии — от 150 тыс. р.
Для подробного расчета получите консультацию врача.
Рассчитать стоимость курса
В Европейской клинике доступны наиболее современные химиопрепараты, иммунопрепараты, таргетные препараты для лечения рака груди и других онкологических заболеваний, одобренные на территории России.
Мы знаем, как помочь, если рак прогрессирует, если не помогает химиотерапия, которую вам назначили в другой клинике. Мы можем помочь пациентам, которые желают принять участие в клинических испытаниях новых препаратов.
Свяжитесь с нами.
Иммунотерапия: новое в лечении рака молочной железы
До недавнего времени иммунотерапия при раке молочной железы считалась малоэффективной. Иммунотерапия рака молочной железы не демонстрировала потрясающих результатов, которые наблюдаются при лечении таких онкологических заболеваний, как меланома и рак легких. Теперь же это положение кардинально изменилось.
В марте 2019 года FDA одобрило в ускоренном порядке препарат иммунотерапии Тецентрик/Tecentriq (атезолизумаб) для лечения метастатического (стадия 4) или местно-распространенного (неоперабельного) трижды негативного рака молочной железы (как у женщин, так и у мужчин). Инструкция по применению предусматривает использование этого препарата совместно с соответствующим тестом. Тестирование помогает отобрать пациентов, у которых это лечение будет эффективно.
Другой препарат иммунотерапии Китруда/Keytruda (пембролизумаб) также может быть использован для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы. При условии, если опухоль имеет специфические молекулярные характеристики.
Основы иммунотерапии
Иммунотерапия — лечение иммунологическими препаратами, которые воздействуют прицельно на иммунную систему: препараты иммунотерапии «как бы подстегивают» иммунную систему бороться с раком.
Иммунотерапия рака базируются на понимание того, что наш организм уже знает, как бороться с раком, и именно этот иммунный ответ лежит в основе редко встречаемого, но хорошо задокументированного явления — так называемой спонтанной регрессии рака (или синдром Перегрина, излечение онкологического пациента как и от первичного очага болезни, так и от возможных метастазов без проведения какого-либо противоопухолевого лечения).
Несмотря на то, что в нашем организме присутствуют иммунные клетки, которые ищут и уничтожают злокачественные клетки, в частности, этим занимаются Т-клетки, к сожалению, многим клеткам опухоли удаётся избежать иммунного ответа. Для этого они используют два способа: либо маскируются под здоровые клетки, либо выделяют химические вещества, которые подавляют иммунную систему.
Основной целью иммунотерапии является восстановление иммунного контроля над опухолевыми клетками.
С этой целью на сегодняшний день используется широкий спектр потенциально эффективных методов иммунотерапии, начиная от ингибиторов контрольных точек иммунного ответа, также известные как чекпойнт-ингибиторы (check-point inhibitors) и заканчивая CAR-T-клеточной терапией (Chimeric Antigen Receptor T-Cell), противораковыми вакцинами. Ингибиторы контрольных точек недавно одобрены для лечения рака молочной железы.
Иммунотерапия рака молочной железы
Несмотря на улучшение показателей выживаемости в случае использования иммунотерапии при таких трудно поддающихся лечению раках, как метастатический рак легких и меланома, долгое время считалось, что иммунотерапевтические средства будут менее эффективны при раке молочной железы. Поэтому логично было бы рассмотреть ситуации, при которых иммунотерапия рака молочной железы работает хорошо, а при каких плохо.
Ингибиторы контрольных точек
Ингибиторы контрольной точки — это препараты иммунотерапии, которые на сегодняшний день используются в клинической практике для лечения рака молочной железы (другие виды иммунотерапии доступны в клинических исследованиях). Иммунная система располагает несколькими контрольными точками, которые гарантируют, что она не будет сверхактивный. Фактически, гиперактивность иммунной системы наблюдается при аутоиммунных заболеваниях.
Если представить себе, что иммунная система это автомобиль, то контрольные точки — это педали тормоза. По аналогии, ингибиторы контрольных точек — это лекарственные средства, которые убирают ногу с педали тормоза, что позволяет иммунной системе ускорить свою работу по удалению инородных веществ и клеток..
Статья по теме: Что такое ингибиторы контрольных точек?
Как правило, ингибиторы контрольных точек наиболее хорошо работают, когда высокий уровень белка PD-L1 или когда присутствует высокая мутационная нагрузка. Мутационная нагрузка — количество соматических мутаций на 1 млн нуклеотидов. Опухоли способны накапливать мутации в своем геноме, поскольку их рост не контролируется.
Теоретически, клетка, накопившая большое количество мутаций, должна очень сильно отличаться от нормальной. Поэтому она должна легко распознаваться иммунной системой. Замечено, что опухоли легких у курящих людей лучше реагирует на иммунотерапии, чем у тех, которые не курили. Это связывают с тем, что у курящих клетки опухоли содержат значительно больше мутаций, чем у курящих.
По сравнение с другими видами рака, клетки опухоли молочной железы содержат значительно меньшее количество мутаций.
Как и в случае других раков, иммунотерапия более эффективна при опухолях молочной железы, если её клетки накопили большое количество мутаций или если присутствует высокий уровень PD-L1.
Тецентрик (атезолизумаб) — иммунотерапия трижды негативного рака молочной железы
Тецентрик (атезолизумаб) одобрен для лечения трижды негативного рака молочной железы (как у женщин, так и у мужчин). Трижды негативный рак означает, что на поверхности клеток этой опухоли нет рецепторов эстрогена, прогестерона и HER2-рецептора. На сегодняшний день препарат также одобрен для лечения рака мочевого пузыря и неоперативного немелкоклеточного рака легкого 3 стадии.
Тецентрик — это антитело к PD-L1, блокирует этот белок. PD1 (англ. Programmed cell death 1; CD279) — мембранный белок надсемейства иммуноглобулинов, играет роль в клеточной дифференцировке иммунных клеток.
PD1 может присутствовать на поверхности некоторых раковых клеток, он препятствует атаке иммунной системы.
Блокируя PD-L1, препарат, по сути, «срывает маску» с злокачественной клетки, тем самым позволяет иммунной системе её атаковать.
Тест по определению эффективности Тецентрика
Перед тем, как использовать препарат, нужно тестирование (анализ VENTANA PD-L1), чтобы выяснить, будет ли эффективен Тецентрик. Опухоль с высокой экспрессией PD-L1 лучше всего реагируют на этот препарат. Тест считается положительным, когда окрашенные PD-L1 опухоль-инфильтрирующие лимфоциты покрывают один или более процентов площади опухоли.
Ещё раз напоминаю: Тецентрик показан на сегодняшний день только пациентам с трижды негативного рака молочной железы.
Пути введения
В исследованиях пациенты получали Тецентрик по 840 мг (или плацебо) путем внутривенной инфузии в 1 и 15 дни (цикл 28 дней). Абраксан (100 мг/м2) вводили внутривенно в 1, 8 и 15 дни (цикл 28 дней). Лечение продолжали до тех пор, пока не наблюдалось прогрессирование заболевания.
Побочные эффекты
Следующий побочные эффекты наиболее часто встречались при использовании комбинации Тецентрик и Абраксан (у 20 % пациентов):
- Выпадение волос
- Периферическая невропатия
- Общая слабость
- Тошнота и рвота
- Диарея, запор
- Анемия
- Кашель
- Головные боли
- Низкий уровень типа лейкоцитов
- Потеря аппетита
Неблагоприятные реакции/осложнения
Менее распространенные, но более серьезные побочные эффекты могут включать:
- Пневмонит (воспаление легких)
- Гепатит (воспаление печени)
- Колит (воспаление толстой кишки)
- Нарушения эндокринной системы, такие как гипотиреоз или недостаточность надпочечников
- Инфекционные заболевания
- Аллергические реакции
Противопоказания
Комбинация Тецентрик и Абраксан не должна применяться во время беременности (врожденные пороки развития). Для женщин в пременопаузе следует использовать эффективные противозачаточные средства (кроме гормональных препаратов).
Цена иммунотерапии
К сожалению, стоимость многих новые препараты, в том числе препараты иммунотерапии, в настоящее время очень высока.
Китруда/Keytruda (пембролизумаб)
Препарат Китруда также является ингибитором контрольной точки. Он одобрен для лечения метастатического или неоперабельного рака, в клетках которого выявляется микросателлитная нестабильность (microsatellite instability, MSI), либо дефицит экспрессии одного или нескольких белков системы восстановления несоответствия ДНК (dMMR).
Имеются доказательства того, что Китруда может быть эффективна при лечении метастатического HER2-позитивного рака, когда препарат комбинируют с анти-HER2 таргетной терапией (например, с трастузумабом), если в опухоли присутствуют гиперэкспрессия PD-L1 и высокий уровень TILs (опухоль-инфильтрирующие лимфоциты).
Другие виды лечения рака молочной железы иммунотерапией
В настоящее время в клинических исследованиях оценивается эффективность и безопасность несколько вариантов иммунотерапии рака молочной железы.
Циркулирует великое множество мифов и догадок, касающихся клинических исследований. Важно понять, что каждая одобренная терапия когда-то изучалась в клинических исследованиях.
Комбинации иммунотерапии и таргетной терапии
Следующий комбинации считаются наиболее перспективными при лечении рака молочной железы:
- ингибиторы контрольной точки + Ибранс/Ibrance (палбоциклиб/palbociclib), используемый для анти-HER2 таргетной терапии;
- ингибиторы контрольной точки + Авастин (бевацизумаб), ингибитор ангиогенеза;
- ингибиторы контрольной точки + ингибиторы поли(АДФ-рибоза)-полимеразы;
- ингибиторы контрольной точки + химиотерапевтические препараты;
- ингибиторы контрольной точки + лучевая терапия.
Таргетинг десмоплазии
Фибробласты — клетки соединительной ткани организма, синтезирующие внеклеточный матрикс. Они секретируют предшественники белков коллагена и эластина, а также мукополисахариды.
Разрастание соединительной ткани вокруг опухолей, состояние, называемое десмоплазией, препятствует доступу иммунных клеток к опухоли и считается одной из причин того, почему рак молочной железы плохо реагирует на ингибиторы контрольной точки.
Мозобаил/Mozobil (plerixafor), который в настоящее время применяется при трансплантации костного мозга, может использоваться как препарат, нацеленный именно на десмоплазию, что позволяет ингибиторам контрольной точки работать более эффективно. Эта концепция в настоящее время является предметом большого интереса в разработке более эффективных методов лечения рака.
TILs (опухоль-инфильтрирующие лимфоциты)
Поскольку опухоль-инфильтрирующие лимфоциты отвечают за формирование адаптивного иммунного ответа на рост опухоли, исследователи рассматривают возможность добавления этих клеток в опухоль, что, как они считают, увеличит эффективность применения ингибиторов контрольных точек.
Адоптивный перенос клеток (ACT)
В одном из клинических исследований у пациентки с метастатическим раком молочной железы наблюдалась полная ремиссия при использовании новой методики адаптивного переноса клеток после того, как она не ответила на химиотерапию и гормональную терапию.
Противоопухолевые вакцины
В настоящее время проводятся клинические исследования, изучающие потенциальное влияние вакцин на рак молочной железы.
Адъювантная и неоадъювантная иммунотерапия рака молочной железы
Хотя чаще всего иммунотерапия рассматривается как способ борьбы с метастатическим раком молочной железы, исследователи полагают, что она может быть полезна и при ранних стадиях заболевания.
Проводятся исследования по изучению использования иммунотерапии перед операцией (неоадъювантная иммунотерапия) при трижды негативном раке молочной железы и HER2-позитивном раке.
Также исследуется перспектива применения иммунотерапии после хирургического вмешательства (адъювантная иммунотерапия) — ингибиторы контрольных точек duralumab и tremelimumab при эстрогензависимых опухолях второй и третьей стадии.
Другие методы лечения 4 стадии рака молочной железы
При метастатическом раке молочной железы основными лечебным методами являются химио- и гормонотерапия (в случае гормоночувствительного рака). Важно отметить, что в последнее время всё чаще используют местные методы лечения метастазов рака молочной железы.
Например, при костных метастазах рака молочной железы широко применяют специальные препараты костно-направленного действия — бифосфонаты.
Также проводятся хирургические вмешательства и стереотаксическая радиотерапия (SBRT) с целью устранения осложнений (чаще всего при единичных метастазах в головной мозг и легкие).
SBRT (Stereotactic body radiation therapy) — это метод дистанционной радиотерапии, позволяющий проводить облучение опухоли высокой дозой. Благодаря своей точности и эффективности данный метод так же называют радиохирургией.
Статья по теме: Варианты лечения метастатического рака молочной железы
Несколько слов от OncoInfo
В последние годы был достигнут прогресс в лечении метастатического рака молочной железы.
Это позволило существенно повысить эффективность лечения пациенток с четвёртой стадии заболевания, возросла частота достижения частичной ремиссии, увеличились показатели выживаемости и продолжительности жизни.
Несмотря на то, что такие препараты иммунотерапии, как ингибиторы контрольной точки, показывали свою эффективность при лечении некоторых видов рака, до недавнего времени роль этих препаратов в лечении рака молочной железы была ограниченной.
К счастью, лучшее понимание иммунной системы и того, как работают эти препараты, дает надежду на то, что в скором будущем препараты иммунотерапии займут свою достойную нишу в лечении онкологии молочной железы. Другие перспективные виды иммунотерапии рака молочной железы также активно тестируются в клинических исследованиях.
Статья по теме: Сколько живут с раком молочной железы 4 стадии?
Список использованных источников:
Иммунотерапия при раке молочной железы: виды и эффективность
Перспективно? Да. Эффективно? Не всегда. Иммунотерапия при раке молочной железы применяется недавно, лекарственных препаратов мало, но клинические исследования подтверждают – этот метод лечения может стать прорывом в борьбе с карциномой груди.
T-лимфоцит защищает организм от раковых клеток
Иммунотерапия при раке молочной железы
Еще
совсем недавно считалось, что иммунотерапия при раке молочной железы абсолютно
неэффективна, что объяснялось недостаточными знаниями о биологических
особенностях карциномы, и обнаружением того факта, что зачастую
противоопухолевый иммунитет никак не реагирует на развитие рака в груди, словно
не замечая врага. Причинами для этого были следующие факторы:
- Чаще
всего опухолевые клетки из тканей молочной железы на ранних стадиях
формирования очень близки к здоровым-нормальным, поэтому противоопухолевый
иммунитет их просто не замечает, считая своими-родными; - Карцинома
обладает способностью к маскировке, искусно избегая обнаружения иммунным
контролем с помощью генетических мутаций; - Быстрый
рост раковой опухоли обеспечивает превосходство над способностью иммунитета
убивать аномальные клетки (организм просто не успевает за карциномой).
По
мере изучения РМЖ и выявления важных биологических и иммунных особенностей роста
опухоли, стало понятно – можно и нужно использовать метод воздействия на карциному
через иммунную систему, обеспечивая решение следующих задач:
- Торможение
прогрессии раковой опухоли; - Предупреждение
метастазирования; - Повышение
чувствительности карциномы к химиотерапии.
Для
этого можно и нужно использовать 2 вида лечения – пассивная и активная
иммунотерапия. У каждого метода есть достоинства и недостатки, показания и
противопоказания. Врач после проведения обследования и определения всех
особенностей онкологии в груди решает, что будет эффективно. Впрочем, пока у
врача-онколога очень мало реально работающих иммунотерапевтических лекарственных
средств.
Убить рак? Нет, пока иммунотерапия при
раке молочной железы на это не способна. Повысить эффективность комплексной терапии?
Да, вместе с другими методами воздействия на опухоль можно ожидать получения
положительного эффекта от лечения иммунными препаратами.
Активная иммунотерапия
С
помощью вакцинации побеждены многие болезни, так почему бы не использовать эту
методику при карциноме в груди.
Активная иммунотерапия при раке молочной железы
– это применение специальных вакцин, созданных из опухолевых клеток, взятых у
пациентки.
Мы как бы говорим организму – вот, противоопухолевый иммунитет, посмотри,
обрати внимание, научись замечать, именно с этим ты должен бороться, именно это
ты должен победить.
Еще
более прицельное воздействие – обучение лимфоцитов для борьбы с опухолью
(адоптивная клеточная терапия). Из крови пациентки забираются T-лимфоциты (киллеры), «натаскивают» их на раковые
клетки, выращивают будущих бойцов с опухолью и возвращают в кровь.
Пока все это на уровне клинических исследований,
которые проводятся в крупных медицинских центрах. До массового использования
еще далеко, но – есть надежда, что эти методики в будущем помогут побежать карциному.
Пассивная иммунотерапия
Одной
из основных клеток противоопухолевой защиты является лимфоцит T-киллер, который ищет, находит и убивает раковую
клетку. Чтобы разобраться, кто враг (карцинома), а кто друг (здоровая клетка), используется
созданная природой система «свой-чужой». Коварство опухоли в том, что она
способна маскироваться и обманывать иммунный контроль.
Чтобы T-лимфоциты смогли замечать замаскировавшегося врага,
используются специальные препараты – Ингибиторы иммунных контрольных точек.
Эти
лекарства показали отличный эффект при лечении разных видов рака, в том числе,
и РМЖ, но – эта иммунотерапия при раке молочной железы обладает выраженными побочными
эффектами (T-киллеры перестают дифференцировать клетки организма,
убивая всех – и своих, и чужих).
Неприцельная
общая активация лимфоцитов – это использование цитокинов (специальные белки-стимуляторы
иммунной системы), к которым относятся 2 группы:
- Интерлейкины;
- Интерфероны.
Препараты
на основе этих иммунных белков используются пока только в клинических
испытаниях (не всегда хороший эффект, достаточно много побочных проявлений).
Иммунотерапия при раке молочной железы пока в «зачаточном состоянии» – да, в клинических исследованиях получены отличные результаты, но до включения в клинические стандарты и до широкого применения доступных высокоэффективных препаратов еще далеко. Впрочем, уже сейчас можно уверенно говорить, что при трижды негативном РМЖ и при Her2+карциноме включение в адъювантную схему лечения препаратов-ингибиторов иммунных контрольных точек может существенно повысить шансы на выздоровление.
Запись опубликована в рубрике Лечение с метками болезни, карцинома, лечение, онкология, опухоль, рак. Добавьте в закладки постоянную ссылку.
Иммунотерапия при трижды негативном раке молочной железы
Рак молочной железы – наиболее распространенное онкологическое заболевание. По статистике, злокачественная опухоль молочной железы развивается у каждой восьмой женщины. Болеют раком груди также и мужчины, но у них эта патология встречается крайне редко.
Раковые опухоли молочной железы принято подразделять на несколько типов в зависимости от экспрессии рецепторов к гормонам (эстрогену и прогестерону), а также рецепторов HER2/neu.
Современный подход к лечению рака молочной железы в обязательном порядке подразумевает определение рецепторного статуса опухоли, на основании которого в дальнейшем назначается лечение.
Так, например, женщины с HER2 – положительными образованиями, получают терапию герцептином, а те, у кого обнаружены рецепторы к гормонам – гормональную терапию.
Однако нередко выясняется, что речь идет о так называемом трижды негативном раке – опухолями, у которых отсутствуют все вышеупомянутые рецепторы. Помимо того, что трижды негативный рак молочной железы не является гормонозависимым, он также практически не реагирует на таргетную терапию.
На практике это означает, что в этой ситуации в арсенале онкологов остаются только стандартные методы: удаление опухоли, химио- и радиотерапия.
Отсутствие дополнительных стратегий отрицательно сказывается на прогнозе лечения, поэтому трижды негативный рак характеризуется более высоким риском рецидивов и смертности.
Инновации в области лечения трижды негативного рака
Всемирно известный израильский онколог профессор Шимон Славин, создатель собственных авторских методик по лечению рака, считает, что при трижды негативном раке необходимо использовать инновационные разработки.
«Я уверен, — говорит профессор Славин, — что самым многообещающим методом является иммунотерапия. В дополнение к традиционным подходам в лечении рака я бы порекомендовал в некоторых случаях использовать ингибиторы контрольных точек».
Ингибиторами контрольных точек называются современные препараты, которые запускают в организме естественные противоопухолевые механизмы. Как известно, раковые опухоли, по сути являясь чужеродными для человеческого тела, умеют «маскироваться» от иммунной системы.
Ингибиторы контрольных точек опознают специфические белки на поверхности раковых клеток, и, связываясь с ними, делают опухоль «заметной».
Параллельно препараты этой группы запускают процессы активации Т-лимфоцитов – клеток иммунной системы, проникающих в опухоль и вызывающих ее гибель.
Однако, подчеркивает профессор Славин, хотя ингибиторы контрольных точек и продемонстрировали свою эффективность в клинических испытаниях, их применение не является панацеей.
С одной стороны, они обладают универсальным противоопухолевым эффектом, то есть могут назначаться при новообразованиях с любым рецепторным статусом и гистологическим типом.
С другой стороны, далеко не у всех пациенток с трижды негативным раком молочной железы ингибиторы контрольных точек позволили добиться положительной динамики и продлили период безрецидивной выживаемости.
Отдельного упоминания заслуживают ингибиторы тирозинкиназы – группа препаратов, блокирующих тирозинкиназу, фермент, играющий важную роль в жизнедеятельности опухолевых клеток.
Ингибиторы тирозинкиназы останавливают процессы роста и размножения раковой клетки, препятствуют кровоснабжению опухоли и за счет этого вызывают ее гибель.
В ходе клинических испытаний у некоторых пациенток с трижды негативным раком молочной железы ингибиторы тирозинкиназы были признаны эффективными, в частности, в комбинации с другими препаратами.
Клеточная терапия при трижды негативном раке
«Я полагаю, что самым правильным подходом при агрессивном раке молочной железы, а именно так можно охарактеризовать трижды негативный рак, является клеточная терапия», – утверждает профессор Славин. Клеточная терапия базируется на использовании собственных Т-лимфоцитов пациента, их активации и трансфузии (обратного введения в организм).
Активированные Т-лимфоциты успешно распознают раковые клетки – даже ничтожно малые их количества – и уничтожают их. Важно подчеркнуть, что клеточная терапия обладает продолжительным противоопухолевым действием, который сохраняется и после того, как курс лечения окончен.
Даже если отдельные раковые клетки и останутся в организме, рано или поздно иммунная система позаботится об их уничтожении.
Вместе с тем, чтобы повысить эффективность лечения, клеточную терапию целесообразно назначать на стадии, когда объем остаточной опухоли минимален. Иными словами, она подходит пациенткам с трижды негативным раком молочной железы после операции удаления опухоли и по завершении конвенциональной химио- и радиотерапии.
Перспективы иммунотерапии и клеточной терапии
«Активация собственной иммунной системы пациента является самым правильным подходом в терапии рака, — говорит профессор Славин, — и с этим сегодня соглашаются все практикующие онкологи.
Иммунотерапия и клеточная терапия, безусловно, будут совершенствоваться, но уже сейчас эти стратегии позволяют успешно бороться с трижды негативным раком молочной железы и другими злокачественными опухолями, ранее считавшимися неизлечимыми».
1482 просмотра
Иммунотерапия рака молочной железы — вакцины и препараты
6367
Наиболее частый тип рака у женщин – рак молочной железы (РМЖ) – десятки лет находится под пристальным вниманием врачей и ученых.
РМЖ – одно из нескольких онкологических заболеваний, для которых сегодня разрабатывается принципиально новый метод лечения, — иммунотерапия.
Необходимость в более эффективном лечении рака молочной железы обусловлена высокой распространенностью заболевания, плохой переносимостью недостаточными результатами традиционной терапии, особенно на поздних стадиях. Нынешняя доля РМЖ в структуре онкозаболеваний составляет 12%. В 2012 году в мире диагностировано 1 700 000 новых случаев рака молочной железы, а 500 000 женщин за этот же период умерло. Если верить западной статистике, 1 из 8 женщин рано или поздно столкнется с этим заболеванием.
Существующие методы лечения рака молочной железы обычно предполагают хирургическое удаление опухолевой ткани. В зависимости от стадии и молекулярных характеристик опухоли, комплексная терапия может включать химиопрепараты, антигормональные средства, облучение.
Рак молочной железы традиционно считался «иммунологически тихим», хотя несколько последних доклинических и клинических исследований выявили преимущества иммунотерапии РМЖ перед стандартной химиотерапией. Иммунотерапевтические препараты заставляют иммунную систему больных целенаправленно искать и убивать только раковые клетки, поэтому данный метод безопасней «химии».
Функции иммунотерапии при раке груди:
• Останавливать или замедлять размножение раковых клеток • Делать опухоль уязвимой перед другими химиопрепаратами • Предотвращать образование метастазов Иммунотерапия РМЖ активно использует синтетические и природные вещества. Чтобы инициировать реакцию на злокачественные клетки-захватчики, иммунная система пациентов должна распознавать специфические белки, присущие только этим клеткам (система «свой-чужой»). Каждая здоровая клетка нашего организма содержит поверхностные белки, не позволяющие лейкоцитам атаковать их. При аутоиммунных заболеваниях эта система распознавания дает сбой, и иммунитет набрасывается на собственные нормальные клетки. Если поражается щитовидная железа, возникает аутоиммунный тиреоидит, если воспаление развивается в суставах – артрит, если в печени – гепатит и т.д. Аномальные, или чужеродные клетки содержат на своей поверхности и внутри клетки незнакомые белки, которые иммунная система не узнает – это антигены. Они запускают каскад сложных реакций, приводящих к нейтрализации чужака, будь то вирусы, бактерии или инфицированные клетки. Почему иммунная система самостоятельно не атакует клетки рака молочной железы, без помощи иммунотерапевтических препаратов?
Этому есть две основные причины:
Раковая опухоль представляет собой набор клеток, которые когда-то были нормальными и здоровыми. Предраковые и даже ранние опухолевые клетки РМЖ не сильно отличаются от нормальных клеток. Они не кричат «я чужой!» и не обращают на себя внимания иммунной системы, будучи антигенно родственными.
Но все же раковые клетки несут определенные генетические мутации и продуцируют аномальные белки, которые иммунная система рассматривает как чужеродные. В некоторых случаях наш иммунитет быстро включается в борьбу и сдерживает опухоль, в других случаях он молчит – а рак убивает.
Это одна из причин, почему у разных пациентов болезнь прогрессирует с разной скоростью. Рак молочной железы не возникает в одночасье; опухоль развивается в течение определенного времени. По мере того, как здоровые клетки трансформируются в опухолевые, содержащаяся внутри них генетическая информация постоянно изменяется. Некоторые из этих генетических мутаций позволяют опухолевым клеткам избежать обнаружения лимфоцитами, то есть служат своеобразной маскировкой. Другие изменения позволяют им ускорять темпы роста и размножаться намного быстрее, чем обычные клетки. Этот процесс может превосходить возможности иммунной системы и выходить из-под контроля.
Иммунотерапия при раке груди подразделяется на два основных типа:
Стимулирует иммунную систему реагировать на рак. Опухолевые клетки подвергаются иммуногистохимическому анализу в лаборатории, чтобы найти специфические антигены для конкретного случая. Затем разрабатывается лечение, которое нацеливает лимфоциты больных на борьбу с этими антигенами. В качестве примеров можно привести противоопухолевые вакцины и адоптивную клеточную терапию. Основана на введении в организм больных искусственных компонентов иммунной системы, помогающих лечить рак. Пассивная иммунотерапия при РМЖ не стимулирует иммунитет, как это делают вакцины. Типичные примеры такой терапии – цитокины и ингибиторы иммунных контрольных точек.
Давайте остановимся подробнее на каждом классе иммунотерапевтических препаратов:
Вероятно, вы знакомы с традиционными вакцинами от дифтерии, эпидемического паротита, коклюша, полиомиелита, краснухи, столбняка и других заболеваний, которые были практически истреблены в России. Для вакцинации против инфекций врачи используют убитый или ослабленный штамм болезнетворного организма, который не опасен для человека, но запускает иммунный ответ. Противоопухолевые вакцины действуют несколько иначе. Они заставляют иммунную систему атаковать раковые клетки, но применяются не для профилактики рака (как многие считают), а для целенаправленного лечения конкретного типа опухоли. Вакцины создают из собственного биоматериала больных. В некоторых случаях лимфоциты извлекаются из организма пациента и подвергаются обработке антигенами прямо в лаборатории. Как только иммунные клетки будут готовы к поиску рака, их возвращают в кровь. Чтобы получить серьезные результаты, противоопухолевым вакцинам требуются месяцы. Поэтому при раке молочной железы их обычно назначают после основных лечебных мероприятий, для снижения вероятности рецидива в отдаленном будущем. Это адъювантная терапия, то есть назначаемая после операции.
В настоящее время вакцины при раке груди – экспериментальная область онкологии. Ни в Соединенных Штатах, ни в большинстве других развитых стран они не были одобрены для лечения РМЖ. Но сегодня ведется ряд многообещающих клинических испытаний противоопухолевых вакцин. В частности, ученые комбинируют вакцины с другими препаратами, такими как трастузумаб (Герцептин) и стандартная химиотерапия.
Адоптивная клеточная терапия направлена на активацию клеток иммунной системы – Т-киллеров – распознающих и уничтожающих раковые клетки. При адоптивной терапии врачи берут кровь пациента, из которой удаляют и концентрируют Т-лимфоциты. Затем их модифицируют, чтоб те лучше распознавали опухолевые антигены. Модифицированные лимфоциты выращивают крупными партиями в лаборатории – процесс занимает от двух недель до нескольких месяцев. Наконец, Т-киллеры возвращают в организм пациентов. Иногда перед возвращением модифицированных Т-лимфоцитов назначают специальную терапию, чтоб сократить популяцию собственных «бесполезных» иммунных клеток. Измененные должны встать на их место.
Существует два типа адоптивной клеточной терапии:
• Т-клеточная терапия химерным антигенным рецептором (CAR). Генетически модифицированные лимфоциты снабжают химерными антигенными рецепторами (chimeric antigen receptors), благодаря которым лимфоциты лучше распознают злокачественные опухоли и атакуют их. • Т-клеточная терапия опухоль-инфильтрирующими лимфоцитами и интерлейкином-2 (IL-2). Заключается в извлечении из крови особой популяции опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (tumor-infiltrating lymphocyte, TIL) с их последующей обработкой белком интерлейкином. Синтетический аналог IL-2 был одобрен под маркой Пролейкин (альдеслейкин). Во всех случаях возвращенные в организм пациентов лимфоциты гораздо успешнее распознают и атакуют злокачественные клетки. Замедляется рост опухоли, сокращается риск образования метастазов. Мы уже говорили о системе распознавания «свой-чужой», которая позволяет уберечь здоровые клетки от иммунной агрессии и одновременно обеспечивает очистку организма от чужеродных агентов. На поверхности Т-лимфоцитов выделяются особые белки-предохранители, называемые иммунными контрольными точками. Блокада иммунных контрольных точек, или checkpoint-блокада – перспективное направление иммунотерапии рака груди, развязывающее руки киллерным Т-клеткам. Т-киллеры перемещаются по организму, разыскивая признаки рака или инфекции. Когда они встречаются с другой клеткой, то анализируют определенные белки на поверхности мембраны, идентифицируя ее. Если поверхностные белки сигнализируют, что клетка здорова, лимфоциты оставляют ее в покое. Если поверхностные белки предполагают, что клетка злокачественная или инфицированная, Т-киллеры атакуют и убивают ее. Как только Т-лимфоциты начинают атаку, иммунная система вырабатывает специализированные белки, защищающие от «шальных пуль» соседние здоровые клетки. Эти специализированные белки и называются иммунными контрольными точками. Например, PD-1 (рецептор запрограммированной клеточной смерти 1 типа) содержится на мембранах лимфоцитов. PD-L1 — еще один белок контрольной точки, вырабатываемый многими здоровыми клетками организма. Когда PD-1 связывается с PD-L1, он не позволяет Т-киллеру уничтожить клетку. Этой хитрой лазейкой пользуются некоторые раковые опухоли, клетки которых несут на своей поверхности лиганд PD-L1. Они сигнализируют, что якобы здоровы, и успешно уклоняются от Т-лимфоцитов. Ингибиторы иммунных контрольных точек PD-1 и PD-L1 могут применяться для лечения рака молочной железы.
Среди приоритетных препаратов данной группы:
• Пембролизумаб (Кейтруда). Применяют для лечения рака кожи поздних стадий, некоторых видов немелкоклеточного рака легкого, плоскоклеточного рака головы и шеи поздней стадии, ходжкинской лимфомы, опухолей мочеполовой системы поздней стадии, рака молочной железы и других злокачественных опухолях с микросателлитной нестабильностью ДНК.
• Ниволумаб (Опдиво). Назначают для лечения метастатического немелкоклеточного рака легкого, лимфомы Ходжкина, рака почки поздних стадий, уротелиальной карциномы, плоскоклеточного рака головы и шеи поздней стадии, метастатического рака кожи, рака груди и др.
• Атезолизумаб (Тецентрик). Используется для лечения рака мочеполовой системы, опухолей молочной железы на поздних стадиях, метастатического немелкоклеточного рака легкого.
• Дурвалумаб (Имфинзи). Применяют для лечения рака груди и опухолей мочеполовой системы.
• Авелумаб (Bavencio). Назначается для лечения редкого метастатического рака кожи – карциномы клеток Меркеля, а также уротелиальной карциномы и РМЖ на поздних стадиях.
Клинические испытания ингибиторов PD-1 / PD-L1 и их комбинаций все еще продолжаются.
CTLA-4 (цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген 4 типа) – другой белок иммунных контрольных точек, содержащийся на поверхности некоторых Т-клеток. CTLA-4 связывается с белком B7 в злокачественной клетке, не позволяя лимфоцитам уничтожить рак.
Ингибитор CTLA-4 ипилимумаб (Ервой) воздействует на эту контрольную точку, блокируя соединение CTLA-4 с B7 и останавливая иммунную реакцию. Препарат Ервой был одобрен FDA и применяется во многих странах мира для лечения рака кожи на поздних стадиях. Активно изучается при РМЖ.
Одна из самых серьезных проблем с ингибиторами иммунных контрольных точек – это риск поражения собственных здоровых тканей. Поскольку эти препараты вмешиваются в природный защитный механизм, лимфоциты могут свободно атаковать не только раковые, но и другие клетки. Этим объясняются редкие, но весьма тяжелые побочные эффекты со стороны легких, печени, кишечника, поджелудочной железы, почек, желез внутренней секреции. В настоящее время FDA не одобрила ингибиторы иммунных контрольных точек для иммунотерапии рака молочной железы, но результаты последних клинических испытаний выглядят многообещающе. 
Цитокины считаются неспецифическими препаратами для иммунотерапии, потому что они не связаны с конкретными клеточными мишенями рака. Вместо этого они способствуют общему повышению функций лейкоцитов. Этот общий толчок способствует лучшему ответу на терапию. Во многих случаях цитокины назначают после или одновременно с другими лечебными воздействиями, включая стандартную химиотерапию или лучевую терапию.
Цитокины представляют собой белки, продуцируемые клетками иммунной системы. Они участвуют в контроле роста и активности других клеток иммунной системы, а также клеток крови.
В настоящее время цитокины при раке молочной железы являются больше экспериментальной опцией, чем стандартом лечения. Ведущие фармацевтические производители проводят десятки клинических испытаний с применением цитокинов и их комбинаций для лечения РМЖ.
Существует два основных типа цитокинов, пригодных для лечения рака:
Группа цитокинов, которые помогают лейкоцитам общаться друг с другом, обеспечивая эффективный иммунный ответ. Один из самых известных цитокинов интерлейкин-2 способствует ускоренному росту и делению лимфоцитов, а значит, быстрее растет популяция противоопухолевых клеток. Синтетический аналог интерлейкина-2 альдеслейкин (Пролейкин) назначают при раке почки и метастатическом раке кожи. Проходит испытания для иммунотерапии рака груди.
Побочные эффекты IL-2 включают: озноб, повышение температуры тела, потерю веса, тошноту, рвоту и диарею, падение артериального давления, слабость и утомляемость.
Перспективными выглядят и другие интерлейкины — IL-7, IL-12 и IL-21. Интерфероны – белки, которые помогают организму бороться с вирусными инфекциями и злокачественными заболеваниями. Некоторые исследования доказали, что интерфероны замедляют рост раковых опухолей. Выделяют три типа интерферонов, которые сокращенно обозначают альфа, бета и гамма. Для лечения рака одобрен только альфа-интерферон, стимулирующий лейкоциты и замедляющий развитие необходимой для питания опухоли сосудистой сетки – опухолевый ангиогенез. Синтетический аналог альфа-интерферона под разными торговыми наименованиями (Интрон А) назначают для лечения волосатоклеточного лейкоза, неходжкинской лимфомы и рака кожи, а также гепатита С и В.
Побочные эффекты интерферонов напоминают симптомы простуды: озноб, лихорадка, головная боль, слабость, потеря аппетита, тошнота и рвота. Может наблюдаться цитопения, кожная сыпь, истончение волос. Иногда тяжелые побочные реакции делают невозможным продолжение лечения.
Поскольку иммунотерапевтические препараты действуют на опухоль опосредованно, через иммунную систему, процесс лечения может занять много времени. На данный момент окончательно не ясно, сколько должна продолжаться иммунотерапия для победы над болезнью – это зависит от многих факторов.
Многие эксперты верят в эффективность комбинаций иммунотерапевтических препаратов. Например, противоопухолевых вакцин и ингибиторов иммунных контрольных точек.
- Большое внимание удаляется таргетным препаратам, которые успешно дополняют иммунотерапию рака груди.
- Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик